“一针难求”的宫颈癌疫苗，离国产化替代还有多远？

发布日期：2024-09-19 23:15

来源类型：大虎牙学长 | 作者：刘政

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今年3月，国产第二款二价HPV疫苗获批。至此，我国获批上市的五款HPV疫苗中，两款为国产。未来，HPV疫苗“一针难求”的局面或将由国产来打破。

撰文/记者 王雪莹 编辑/吉菁菁

图源/视觉中国（除署名外）

采访专家

乔友林（中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院教授）

2006年，世界第一支宫颈癌疫苗（以下简称HPV疫苗）诞生，让宫颈癌有望成为人类首个可以全面消除的恶性肿瘤。澳大利亚的一对姐妹成为最先接种HPV疫苗的人。

自此，人类掀开了通过接种疫苗来预防宫颈癌的序幕。

易求无价宝，难求九价苗

在我国，宫颈癌是第二大女性恶性肿瘤，每年新发病例11万左右。据统计，80%以上女性一生至少有过一次HPV感染，现已证实，99%以上的宫颈癌与HPV持续感染有关。HPV病毒主要通过直接接触传播和性活动传播。除此之外，早婚、早育、多个性伴侣、吸烟等都是触发宫颈癌的危险因素。

▲人乳头瘤病毒 (HPV)是球形DNA病毒，能够引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。目前已分离出 130 多种不同型别，会引起不同的临床表现

自HPV疫苗在我国上市以来，累积批签发量达到2732.28万瓶/支，结合接种剂量，累积接种人数在974万人左右。据《2021-2026年中国HPV疫苗产业发展趋势分析及竞争格局预测研究报告》结合目前国内HPV疫苗的主要应用人群以及人口普查数据推测，目前国内HPV疫苗的需求人群规模3.3亿人次左右，剔除已经接种的约1000万人，则国内存量需求缺口仍有3.2亿人。

HPV疫苗之所以供不应求，主要是因为它的预防效果非常好。

2019年，国际权威医学期刊《柳叶刀》在HPV疫苗正式上市的13年后，来自伦敦国王学院和英格兰卫生部门的研究人员，用一组真实世界数据向全人类证实了这一点。2006年-2019年，全英国20-64岁的女性成为了本次研究的主要对象。

数据显示，12-13岁接种疫苗的女性，预防宫颈癌有效率能达到87％，预防重度宫颈上皮内瘤变（CIN3）的有效率为97%；年龄在14-16岁时，有效率将至62%，16-18岁时有效率为34%。即女性在性行为之前越早接种HPV疫苗，其预防宫颈癌和癌前病变的效果就越好。

2021年10月，世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一份瑞典科学家的研究。研究人员在2006~2017这11年间，对瑞典大约167.3万名10~30岁女性进行了追踪，并筛查、评估她们是否患有宫颈癌，直到她们满31岁。在被追踪的11年间，167万名女性中超过50万接种了HPV疫苗；接种人群中有19人被诊断为宫颈癌，累计发病率分别相当于47例/10万女性，未接种人群中，有538人被诊断出宫颈癌，累计发病率相当于94例/10万女性；在调整了年龄因素、居住地、教育程度、家庭情况和相关病史等影响因素后，总体来看，接种HPV疫苗的女性宫颈癌发病风险显著降低了63%；如果在17岁之前接种疫苗，发病率下降幅度高达88%。

目前,全球已有117个国家和地区将HPV疫苗纳入免疫规划，将 HPV 疫苗纳入免疫规划的部分国家，HPV感染率和宫颈癌前病变发病率下降幅度高达90%。

然而，尽管越来越多的人已经意识到接种HPV疫苗的重要性，但想要接种却不是一件容易的事。

“我是在昌平区东小口社区医院打的，大概排了4个多月吧”，今年24岁的北京市民陈芳（化名）告诉记者，自从了解了HPV疫苗，她就下载了各大医院的APP，定了各种“抢苗”的闹钟，甚至关注了各种各样的公众号，但“次次都是陪跑”。

“基本上都是秒没，医院系统也经常崩溃……各种渠道我都试过了”，说起过去两年自己的“抢苗”经历，陈芳感慨万千。后来有朋友告诉陈芳，社区医院可以排队预约，她才得以顺利“上岸”。“给社区医院打电话时，工作人员跟我说，排队一两年都是有可能的，但别的地方连队都排不上，那不如就在这儿排着吧”，她说。

然而，并不是所有人都能像陈芳一样幸运，譬如家住大兴区的刘琳今年25岁，如果想要接种九价疫苗，她就只剩下一年的时间。“我特别焦虑，年龄快超了，社区还一直排不上”。

刘琳所在的大兴区清源社区卫生服务中心，工作人员告诉记者，由于预约的人太多，该中心已经暂停了预约。“现在前面已经排了大概近4000人，但我们苗不够，因此只能暂停（预约）”，工作人员表示，目前社区无法保证什么时候能有苗，“建议3个月之后再来”。工作人员告诉记者，由于各区无法预估每一次能获得多少苗量，因而对于刘琳这种“卡龄”的用户，他们不建议在此“死磕”。最终，刘琳选择了私立医疗机构接种“高价苗”。“三针下来大概6500元，但是就不用等了，如果在社区的话，四千出头就能下来”，她说。

“事实上，宫颈癌疫苗并不是价越高就代表它的成本效益越好”，对于不少女性群体“死磕”九价HPV疫苗，中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院教授乔友林表示，不管二价、四价还是九价，“时间点比价次更重要，越早打、越小打效果越好。”

据了解，在目前人类已知的二百余种HPV亚型中，有14余种与宫颈癌相关，全球超九成的宫颈癌都由7种高危型HPV感染而来。其中，全球71%的宫颈癌病例是由HPV-16和HPV-18两种亚型导致，且这一比例在我国要更高—约占宫颈癌病例的80%。

▲不同价 HPV 疫苗异同一览表（制图 / 王雪莹）

“九价能够预防的多了五种高危亚型，当然在预防肿瘤方面会比其他的比例要更高一些，但是选择哪种（疫苗），最主要还应该看接种目的”，乔友林说：“如果是以预防肿瘤为目的，那么二价和四价实际上是一样的，它们两个预防的都包含HPV-16和HPV-18两个亚型。当然，如果还想预防其它低危HPV引起的性传播疾病，那么四价是要比二价好一些”。

对于我国对接种HPV疫苗设有年龄限制，乔友林表示，世界各国对什么年龄适合接种的规定并不相同，我国主要是由药监局根据临床试验受试者年龄和结果综合决定。“HPV疫苗最佳的免疫年龄是在没有性行为之前，尤其是在全球都缺HPV疫苗的情况下，根据性别和年龄适当划定接种优先权是比较合理的”，他说：“根据疫苗供应量充足程度，可以按照15岁以下女性优先，其次15岁以上女性、然后15岁以下男性、最后15岁以上男性，这样一个优先接种程度来排序接种”。

进口HPV疫苗，为什么总是“一针难求”？

“为什么想打HPV疫苗这么难？”尽管HPV疫苗短缺是一个全球性的问题，但对于中国女性来说，这个困扰似乎在近年来与日俱增。

2016年，我国首次引入进口二价HPV疫苗。如今已经过去了六年，市面上已经有了二价、四价和九价共2种国产疫苗和3种进口疫苗提供给消费者选择，然而HPV疫苗尤其是九价疫苗的短缺依然没能得到有效缓解。综合来看，造成“一苗难求”结果的原因是多方面的。

近年来，国内外都加强了对宫颈癌防治的宣传力度，我国居民对宫颈癌的认知程度得到了显著提升。记者在北京朝阳区团结湖街道随机采访了十位女性，所有人都表示“知道HPV疫苗”或“支持接种HPV疫苗”，其中已接种或正准备接种的女性有4位，表示“明确清楚二价四价和九价区别”的人有6位，但与此同时也有8位女性表示，想要在京预约接种疫苗“很难”。

可见，科普工作的到位让人们的健康意识得到了大幅提升，但由此激增的市场需求，在短期之内却无法被快速消化。

首先，全球范围内能够生产制造HPV疫苗的厂商十分稀少：在很长一段时间里，全球HPV疫苗市场仅依靠葛兰素史克和默沙东两家跨国药企供苗，这种垄断局面直至2021年才被打破—由厦门大学和万泰生物联合研制的首个中国国产宫颈癌疫苗“馨可宁”通过了世界卫生组织PQ认证。至此，全球获得国际认证的HPV疫苗生产厂商终于达到了三家。

除了生产厂商数量较少，HPV疫苗漫长的生产周期也是一大问题。

今年3月24日，国家药监局官网显示，沃森生物子公司上海泽润的二价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗正式获批，成为国产第二款二价HPV疫苗。至此，我国获批上市的HPV疫苗共5款，分别为默沙东所产的四价和九价、葛兰素史克的二价，以及国产沃森生物的二价和万泰生物的二价。

以葛兰素史克的二价HPV疫苗为例，其所采用的“杆状病毒-昆虫细胞表达体系”技术路线表达成本高，生产周期很长，短时间提高产量并不现实。对于疫苗的生产厂家来说，疫苗研发不仅成本高昂而且耗时长久，厂商不会将自己的核心工艺公开发表，新厂商想轻易“入场”实难一蹴而就。

面对本就吃紧的全球供货环境，默沙东一家垄断了九价HPV疫苗，无疑又让“一苗难求”变得雪上加霜。

2018年，默沙东九价HPV疫苗在中国以“刷新进口生物制剂获批记录”的时间—9天，获批上市。

同年，默沙东四价和九价HPV疫苗在国内一上市就快速占领了国内近七成的HPV疫苗市场份额，且这一比例更是在2019年超过了80%。然而，尽管看到了中国潜在的市场需求，但对于默沙东这样一个手握全球70多个国家订单的“独苗”厂商而言，每年可供中国的份额仍然十分有限。

与此同时，为了保证疫苗的安全性，同一种疫苗每一批次从生产到上市都需要经过检测，合格后该批次才能取得批签发许可，在默沙东九价HPV疫苗每年总批签发量本就稀少的情况下，中国的总批签发量更是少之又少：根据全球著名增长咨询公司弗若斯特沙利文数据，截至2020年，默沙东所产九价HPV疫苗在中国的总批签发量仅为960万支，所能覆盖的国内接种率不到1%，远远无法满足国内庞大的市场缺口。

《消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识》明确提到，我国目前HPV疫苗免疫覆盖率普遍较低，青少年人群接种率不及3%，全人群接种率不足6%，随着越来越多年轻女性健康意识的提高，考虑到未来市场需求，这一缺口无疑将进一步扩大。

对此，默沙东中国方面表示，从获批至今该公司对中国的HPV疫苗供应量始终呈逐年增长态势，且会在2022年“继续保持大幅增加”。然而，市场供需关系的调整是需要时间的。

乔友林表示，2006年世界首支HPV疫苗问世，十年后我国才开始正式引入，“在这个时候，我们国内的市场其实已经累积了10年的消费需求……老百姓们都想接种，那么在短时间内，疫苗的供给就会显得尤其奇缺”。同时，乔友林也指出，尤其对于九价HPV疫苗这种只用了9天就在国内获批情况，疫苗厂商很难提前预料，因而也很难提前安排生产计划，“等到突然一下批了，他们为了满足国内的需要，只能把其他国家的配额减低来增加中国的供应，但这还是远远不够的”。

今年4月，世界卫生组织（WHO）在其官网发布消息称，单剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，且与两剂或三剂方案的效果相当。“一针顶三针”的接种方案似乎给当前紧张的疫苗供给情况带来了一线曙光。不过此次1剂HPV疫苗建议基于的研究仅观察了1针接种后18个月的数据，并没有长期数据支撑。4月16日，默沙东总部媒体发言人对此也进行了回应称，“SAGE的高级别建议草案不是最终建议，有待世界卫生组织总干事审查。当这些报告在《每周流行病学记录》中发布时，才被视为最终报告。”

求救不如自救，国产疫苗发力

既然进口疫苗如此紧缺，那国产疫苗生产厂商能否补上呢？令人欣喜的是，国产HPV疫苗的“赛道”正在变得日益拥挤。未来，“一苗难求”的局面或将由国产HPV疫苗来打破。

目前，我国已经上市的国产HPV疫苗主要聚焦在二价疫苗，其生产厂商分别为沃森生物和万泰生物。

在批签发量上，中商产业研究院在《2022年宫颈癌疫苗市场现状及重点企业分析预测》曾指出，我国HPV疫苗批签发量呈逐年快速增长趋势：从2017年的145.52万瓶/支增长至2020年的1240.41万瓶/支，年平均复合增长高达104%。

以“馨可宁”为例，该疫苗从2020年5月正式开打，首年批签发总量就达到了246万支。2021年，其累计批签发量跃居1066万支，市场份额已经超过了葛兰素史克。而随着万泰生物的扩产，“馨可宁”产能更将有望达到3000万支/年。

除了产量，国产HPV疫苗在价格上也展现出了独特的优势：万泰生物和沃森生物采用了更易于大规模生产的研发路线，因而成本也得到了有效控制。

举例来说，万泰生物的“馨可宁”研发原理是大肠杆菌（细菌）表达，主要利用DNA重组技术在大肠杆菌中表达类病毒颗粒抗原，其成本要比葛兰素史克利用昆虫细胞表达和默沙东利用酵母（真菌）表达都划算。

▲2017-2020年中国HPV疫苗批签发量（资料来源：2022年宫颈癌疫苗市场现状及重点企业分析预测）

“性价比上，国产疫苗相比进口疫苗有较大优势”，乔友林表示，“临床数据显示，在预防癌前病变、预防HPV持续感染这两个关键效果指标上，国产疫苗的效果与安全性均与进口疫苗相当。”

据了解，目前我国不同地区二价进口HPV疫苗价格略有不同。以北京为例，进口的葛兰素史克二价HPV疫苗价格为585.5元/支，而“馨可宁”的全国统一定价仅为329元/支。

对于人们关注的技术差异，进口四价和九价HPV疫苗和国产HPV都采用了传统佐剂，相比之下，反而进口二价HPV疫苗使用了国产不具备的创新佐剂技术，“从预防宫颈癌角度来看，二价和四价没有区别”。

那么，国产九价HPV疫苗的春天又在哪里呢？国家卫健委数据显示，自2006年至今，我国已有9家企业申报的18项HPV疫苗临床试验获得了批准，据不完全统计，目前已经进入研发阶段的国产高价HPV疫苗，已经涵盖了四价、六价、九价、十一价和十四价疫苗。

其中，成都生物制品研究所和博唯生物的四价疫苗已经进入Ⅲ期临床试验，关注度最高的九价疫苗申请达到了8家，来自博唯生物、康乐卫士等4家企业的九价疫苗更是于2021年先后启动了Ⅲ期临床试验。

然而，尽管国产九价HPV疫苗的快速推进让人们看到了希望，但也不意味着国内“九价疫苗荒”的情况会得到快速缓解。

有专家指出，一方面，与默沙东的九价HPV疫苗相比，国产高价HPV疫苗的竞争力仍然比较弱。另一方面，接种二价HPV疫苗的女性理论上仍可接种九价，不排除有人会重复接种，因此国内市场对九价的需求仍将处于居高不下的水平。

“在HPV疫苗预防接种方面，东南沿海和城市地区的进展要快很多，像广东、海南和福建这些省份，已经逐步开始了15岁以下女孩的接种计划”，乔友林说。随着越来越多地方政府的加入，提高我国HPV疫苗接种覆盖率，无疑将变得未来可期。

出品：科普中央厨房

监制：北京科技报 | 北科传媒

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